临床药师发现一名使用阿帕替尼引起高血压的患者。该患者诊断为右下肢血管肉瘤伴肺、肝脏多发转移，已经过蒽环类、氮芥类、铂类化疗，效果不佳。医生建议应用在软组织肉瘤已经证实有一定疗效的血管靶向药阿帕替尼。患者在口服阿帕替尼的当天血压达到了收缩压/舒张压mmHg，医生给予钙离子拮抗剂氨氯地平口服控制血压，但效果不佳，收缩压在mmHg左右波动，医生考虑氨氯地平是长效抗高血压制剂，起效较慢，后改为硝苯地平控释片，血压得以控制，维持在正常水平。临床药师建议医生停用硝苯地平，改用血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦。那么，临床药师为什么要建议医生硝苯地平改为厄贝沙坦控制血压呢？阿帕替尼为什么会引起高血压？如果发生高血压，应该怎样正确处理呢？
首先让我们来了解一下阿帕替尼是一个什么样的药，阿帕替尼是我国自主研发的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用机制是竞争性结合血管内皮生长因子受体２胞内酪氨酸ATP结合位点，阻断信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。其临床应用主要适应证为既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。随着临床试验的广泛开展，阿帕替尼的适应证不断扩大，目前已发现其在肠癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等也有较好的疗效。随着阿帕替尼在临床的应用越来越广泛，其不良反应应该引起临床医生和患者的重视，常见的不良反应（发生率≥５％）包括血液学毒性（例如白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等）和非血液学毒性（例如高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退、腹泻等）。其中高血压是最为常见的不良反应之一。
阿帕替尼引起血压升高大多出现在服药后２周左右，多数为轻至中度增高。发生机制尚不明确，一般认为与内皮细胞分泌一氧化氮和血小板分泌前列环素下降、小血管及毛细血管密度异常、血管僵硬、内皮素功能紊乱等因素相关。此外，晚期肿瘤患者承担的心理、精神压力增加，可以导致交感神经活性亢进、血浆儿茶酚胺浓度增高及小动脉收缩等，也往往是发生高血压的不良因素，因此还需要注意心理疏导。对于降压药物的选择，建议遵循《中国高血压防治指南》，并且参考患者的心血管事件风险而酌情确定。
在药物选择时需要注意的是，阿帕替尼主要由肝脏细胞色素（CYP）3A4酶进行代谢，并且抑制CYP3A4系统，与对CYP3A4有影响的药物一起应用存在相互作用，因此不建议采用抑制CYP3A4的药物控制血压。《阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识》明确指出非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（例如维拉帕米、地尔硫卓）能够抑制CYP3A4系统，不建议采用该类药物控制血压。但对同属于钙通道阻滞剂的二氢吡啶类（例如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、尼群地平）并未明确规定，这就给临床用药带来了困惑。临床药师认为对于二氢吡啶类高血压药应该区别对待，因为硝苯地平为CYP3A4的强底物和抑制剂，与患者应用的阿帕替尼存在潜在的相互抑制作用，并且该患者为阿帕替尼剂量调整期，应该避免合用，这就是文章开始药师为什么建议医生换药的原因。另外非洛地平、氨氯地平、尼群地平均为CYP3A4的强底物，可能与经过CYP3A4代谢的药物存在不确定性相互作用，因此对于这几个药应谨慎应用。
那么，服用阿帕替尼引起高血压到底应该怎样处理。应用阿帕替尼开始前，应当明确患者的基线血压；在治疗过程中，保持血压稳定，尽可能＜/90mmHg。血压监测应当从用药前就开始，贯穿于整个治疗过程，尤其是治疗初期的2周内，要求进行每日监测。当发生1级高血压（～/80～89mmHg），可以继续服用阿帕替尼，无需剂量调整，但需严密监测血压，并指导患者限盐，戒烟酒。当发生2级高血压（～/90～99mmHg），可以继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调整，应采用降压药治疗，且不得随意停药。当发生3级高血压（≥/mmHg），需要暂停服用阿帕替尼，单药控制不良的高血压，应考虑联合用药，如血压控制良好，可降低剂量后继续服用阿帕替尼。如果发生高血压危象，需立即和永久停服阿帕替尼，并请专科医师会诊，积极处理高血压，严密监测血压和其他生命体征。需要指出的是，对于血压≥/mmHg时需要口服短效降压药（例如卡托普利、美托洛尔、硝苯地平），对于伴有心、脑、肾急性并发症者需立即转诊；因舌下含服硝苯地平等短效降压药可能诱发严重的缺血性心脑血管事件，版《国家基层高血压防治管理指南》明确提出严禁舌下含服此类药物。另外对于合并有蛋白尿的患者，首先推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（如贝那普利、培哚普利等）及血管紧张素受体拮抗剂（如缬沙坦、厄贝沙坦等）。
王药师赞赏
