Abstract：吉非替尼（G）对比长春瑞滨+顺铂（VP）辅助治疗II~IIIA期（N1-N2）EGFR敏感突变型非小细胞肺癌(ADJUVANT研究)：一项随机、III期临床试验(CTONG)
第一作者：吴一龙，广东省肺癌研究所，广东省医学科学院，广州，中国
背景：II~IIIA期非小细胞肺癌患者的标准辅助治疗方案是以顺铂为基础的辅助化疗。在BR19和RADIANT试验中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）用于未加选择的早期NSCLC术后辅助治疗，没有显示出获益。ADJUVANT研究(NCT)是第一项在完全性切除术后II-IIIA期(N1-N2)伴EGFR突变的NSCLC患者中，应用吉非替尼对比长春瑞滨+顺铂辅助治疗的随机对照研究。
方法：完全切除的II~IIIA期（N1-N2）EGFR活化突变的NSCLC患者随机分为两组，1:1接受吉非替尼（mg每日一次），24个月；或长春瑞滨（25mg/m2，d1，d8天）联合顺铂（75mg/m2d1），每3周为1周期，共4个周期。分层因素包括淋巴结状态（pN1/N2）和EGFR突变状态。主要研究终点为意向性人群的无病生存期（DFS）。
结果：例患者随机分配入组（自年9月19日至年4月24日）。两组基线特征均衡。到数据截止时，G组的中位治疗时间为21.9个月，VP组中位治疗周期为4个周期。中位随访时间为36.5个月（范围：0.1到62.8）。G组患者中位DFS显著更长（28.7个月；95%CI，24.9-32.5）对比VP组（18.0个月，95%CI，13.6-22.3；危险比0.60；95%CI0.42-0.87；P=0.）。G组的3年DFS显著优于VP组（34%vs.27%；P=0.）。达到生存终点76例（34.2%）。G组患者中进行亚组分析，淋巴结状态（pN1/N2期）与DFS显著相关（P0.05）。G组的3级或以上不良事件发生率显著少于VP组（12.3%比48.3%；P0.）。G组患者未发生间质性肺炎。
结论：在完全性切除术后EGFR敏感突变的II~IIIA期（N1-N2）NSCLC，G对比VP方案作为辅助治疗，可以显著延长患者DFS。吉非替尼可作为EGFR突变型II~IIIA期NSCLC患者的一个重要的治疗选择。临床试验信息：NCT。（李里/信涛）
Abstract：早期非小细胞肺癌立体定向放疗后局部进展患者的挽救指南
背景：在接受立体定向射频消融治疗的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，至少有1/7的患者可能发生局部复发。虽然SABR是医学上不可手术患者的标准治疗方案，但对于这部分本有可能被治愈，却发生局部复发患者的管理和治疗结局知之甚少。
方法：这是第一个最大样本量的研究，总结SABR治疗后局部进展患者的长期生存结果。-年，我们研究中心共例临床I-II期NSCLC患者接受了SABR治疗（50Gy／4f或70Gy／10f）。对出现孤立性局部复发（LR，n=34），区域复发（RR，n=41）以及无复发（NR，n=）的患者进行比较。
结果：SABR治疗后后至出现LR或RR的中位时间为14个月。79.4%的LR患者和92.7%的RR患者接受了挽救治疗。基于多学科综合讨论确立挽救治疗方案（图1），挽救治疗方案包括：手术（20％LR，2％RR）、再照射（24％LR，17％RR）、射频消融（15％LR）、化疗（15％LR，26％RR）和放化疗（6％LR，44％RR）。LR组患者的5年OS率为37.1％，RR组为39.1％。接受挽救治疗的LR和RR患者相比未接受治疗的患者，5年OS率显著更高（LR为45.2％、RR为42.9％，未接受挽救治疗的为0％;P=0.）。接受挽救治疗的LR或RR患者对比NR患者，5年OS无显著差异（NR为53.5％，p=0.）。LR和RR组患者的5年肺癌特异性生存率分别为51%和55%。LR和RR患者的DM发生率分别为20.5%和29.3%，中位的出现时间8.4-10.3个月。进行挽救治疗的患者均未出现5级毒性。
结论：SABR后局部或区域复发患者接受挽救治疗后预后较好，接受挽救治疗的局部进展患者与NR患者相比，5年OS率无显著差异。该研究中，对SABR治疗后LR或RR的患者，我们采用多学科综合讨论，制定最优治疗方案。该研究的临床策略，可以指导胸部肿瘤专家对SABR后局部-区域复发的患者进行管理。（史腾飞/信涛）
Abstract：根治性治疗后III期非小细胞肺癌（NSCLC），预防性颅脑照射（PCI）对比观察：随机III期NVALT11研究。
背景：根治性治疗后的III期NSCLC患者，脑转移是最常见的进展部位之一。对于这部分患者，进行PCI的价值未知。本研究旨在评估PCI能否降低有症状脑转移（sBM）的发生率。
方法：同步或序贯放化疗±手术后的III期NSCLC患者，随机分配至观察组或PCI组。PCI剂量由临床医师制定（36Gy/18F，30Gy/12F，30Gy/10F）。患者在进行随机分组前先行登记，放化疗后进展的患者未参加随机分组。研究对患者是否出现sBM(定义为颅内压升高、头痛、恶心、呕吐、认知障碍、情感障碍，癫痫发作，局灶性神经症状和MRI/CT确认脑转移)、副作用、生存情况、生活质量(QLQ-C30,EuroQol5D)等指标进行随访观察。研究的主要终点为出现sBM的患者比例。样本量评估，随机例患者，该研究有90％的检测效能，24个月时PCI组sBM的发生率降低17％。
结果：2年至年，注册例患者，例患者参与随机分组，87例接受PCI治疗，88例在观察组。在2年时，由于研究入组速度较慢，修改研究方案，随机患者数目减少为例。在75例患者达到事件终点时，该研究有80%的效能，来检测HR=0.52，检验水准α=0.05。随机后，PCI组1例患者退出研究。入组患者特征：男性（n=；66％）;腺癌/鳞癌/其他分别为72例（41％），62例（36％）和40例（23％）;PS评分0/1/2分别为66例（38％），99例（57％）和9例（5％）;IIIA和IIIB期患者分子93例（53％）和80例（46％），1例（1％）患者分期未知。中位随访时间48.5月（95％CI，39-54）。在PCI组中，发生sBM的比例为4/86（4.6％），对照组为25/88（28.4％）两组有显著差异（p0.00）。PCI组中和观察组中分别有7例（8.1％）和26例（29.7％）有影像学确认的BM（p0.）。两组中出现sBM的中位时间尚未达到。PCI组和观察组的中位OS分别为24.2月和21.9月（p=0.52）。PCI组，3个月时的总体生活质量下降，而之后未受影响。
结论：PCI显著降低了sBM的发生率，却未影响患者的OS。PCI降低了患者3个月的生活质量，但对之后的生活质量没有影响。（吕艳菊/信涛）
Abstract：Nivolumab（nivo）±Ipilimumab（ipi）治疗晚期小细胞肺癌：来自CheckMate研究随机扩增队列的首次报告
背景：晚期小细胞肺癌在接受一线铂类为基础的化疗后预后差，且后续治疗方案有限。CheckMate是一项I/II期试验，评估Nivo±Ipi联合方案治疗包括晚期SCLC在内的多种实体肿瘤。既往已经汇报了Nivo±Ipi联合方案在早期治疗队列中较好的耐受性和疗效（Antonia，LancetOncol），这也促使我们对这一队列进行长期随访，并在晚期SCLC中进行随机扩增队列研究进一步评估Nivo±Ipi联合方案的疗效。
方法：在初始治疗队列中，入组了铂类为基础化疗后进展的晚期SCLC患者，被分配至nivo组（3mg/kgQ2W;n=98）或nivo1+ipi3组(1mg/kg和3mg/kgQ3Wx4后，nivo3Q2W维持;n=61)，评估随访至18个月后的安全性及疗效。在后续的SCLC扩增队列中，患者以3：2随机分到nivo组或nivo1+ipi3组，分层因素为之前的治疗线数。主要研究终点为客观反应率（ORR）。
结果：nivo组和nivo1+ipi3组的非随机初始试验更新的疗效及安全性结果数据见下表。无论患者有无PD-L1表达或对铂类的敏感性如何，均可以观察到持久的疗效；安全性与既往Nivo±Ipi联合方案的研究结果一致。在扩展队列中，名例患者随机分配至nivo组和nivo1+ipi3组。将在本次大会上首次报告这项扩展研究的疗效和安全性数据以及亚组分析的结果。
结论：在既往接受过治疗的SCLC中，nivo和nivo+ipi治疗显示出持久的疗效。扩展研究为第一个随机研究，评估免疫联合治疗用于SCLC的疗效。Clinicaltrialinformation:NCT.（金英华/信涛）
Abstract：PD-L1抑制剂（pembro）用于广泛期小细胞肺癌维持治疗的Ⅱ期临床研究
背景：广泛期小细胞肺癌接受初始化疗后的中位PFS和OS分别为2个月和7个月（ReadyN，JClinOncol）。我们在4-6周期铂类联合依托泊苷后治疗后，有效或疾病稳定的小细胞肺癌患者中，评估PD-1抑制剂（pembro）维持治疗的疗效。
方法：患者需要在完成化疗后八周内开始pembro治疗，在治疗前三周内进行影像学评估。允许患者接受预防性脑照射。患者接受pembro治疗，mg，静脉滴注，每3周一次，最长使用时间为2年。初始治疗6周期内，每2个周期进行一次评价疗效，之后由研究者根据患者情况决定疗效评价时间。主要研究终点为PFS。同时还根据标准根据免疫相关疗效评价标准评估PFS（irPFS）和患者OS。采用DAKO22C3抗体来检验肿瘤组织的PD-L1表达情况，任何水平的表达均认为PD-L1表达阳性。分别在pembro第1、2、3周期治疗前采集外周血，进行循环肿瘤细胞检测。
结果：入组45例患者，55%为男性，22%有脑转移。中位年龄66岁。化疗结束至开始Pembro治疗的中位时间为5周，pembro中位使用周期为4个周期（1-20cycles）。研究入组患者中35例有可评价病灶。Pembro治疗的疾病控制率为42%（1例CR，3例PR，15例SD）。中位随访时间为6个月，中位PFS为1.4个月（90%CI-1.3-4.0），irPFS为4.7个月（90%CI-1.8-6.7）。中位OS为9.2个月（90%CI-6.1-15.2）。11例患者仍然在接受治疗（3-20周期）。pembro治疗前CTC的中位数目为1个（0-，n=37人）。在调整了脑转移，性别，年龄因素后，基线时CTC的数目每增加1个，患者的PFS更差（p=0.）。35例可评估PD-L1水平，其中1例为阳性。Pembro常见的不良反应为乏力，恶心、咳嗽和呼吸困难。1例出现了房室传导阻滞，1例出现了Ⅰ型糖尿病。
结论：Pembro维持治疗没有改善患者的PFS，但延长了OS，提示部分SCLC患者能够从pembro维持治疗中获益。进一步探寻生物标记物，筛选出最优可能从pembro维持治疗中获益的患者是值得研究。临床试验信息：NCTO（信涛/滕冲）
Abstract：顺铂+依托泊苷联合维利帕尼或安慰剂治疗广泛期小细胞肺癌的随机试验：ECOG-ACRIN研究
背景：维利帕尼是一种聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）的强效抑制剂，临床前研究显示其能够增加小细胞肺癌（SCLC）的化疗疗效。我们评估了维利帕尼（V）联合顺铂/依托泊苷（CE）化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效。
方法：广泛期小细胞肺癌患者按性别与血清、LDH水平分层，随机接受4个周期CE3周化疗（75g/m2和mg/m2）联合维利帕尼（mgbidd1-7）或安慰剂（P）治疗。主要研究终点为无进展生存期（PFS）；次要研究终点包括总生存（OS）。单侧检验水平为0.1，该研究有88%的效能能检测出PFS风险比下降37.5%。
结果：来自美国33个试点的例合格患者入组。患者的中位年龄为66岁，男性占52%，PS评分0/1（29%/71%）。预估的中位PFS分别为6.1个月vs.5.5个月[未分层HR:0.75;单侧p=0.06]，预示CE+V更好。CE+V与CE+P的中位总生存分别为10.3个月和8.9个月，[分层HR:0.83(80%CI0.64-1.07);单侧p=0.17]。PFS的分层分析有重要的治疗意义：高LDH的男性患者可从联合方案中获益[PFS的HR=0.34(80%CI:0.22-0.51)]；而不在此分层的患者，PFS的HR=0.81(80%CI:0.60-1.09)。最佳的客观缓解率为71.9%vs.65.6%(双侧p=0.57)。发生率5%的3级或以上不良反应总结见下表。现计划对肿瘤标本进行预测性生物标志物分析。
结论：双药化疗联合维利帕尼能改善广泛期小细胞肺癌患者的PFS。临床试验信息：NCT。（信涛/宋晓薇）
Abstract：LUME-Meso研究的总生存（OS）结果报道：尼达尼布（N）+培美曲塞/顺铂（PEM/CIS）对比安慰剂（P）+PEM/CIS用于恶性胸膜间皮瘤（MPM）的首初化疗
背景：LUME-Meso是一个II/III期，双盲，随机对照研究。N通过抑制VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR1-3、Src和Abl激酶靶向治疗MPM。II期临床试验数据的初步分析表明N可改善无进展生存期（PFS;HR=0.56;95％CI：0.34-0.91;P=0.）。这里报道II期研究成熟的总生存和更新的PFS结果。
方法：研究入组不可切除的MPM（ECOGPS0-1），根据组织学类型（上皮样/双相）分层，随机1：1分配接受≤6个周期PEM（mg/m2）/CIS（75mg/m2）第1天+N或P（mgbid，第2-21天）治疗，然后接受N或P单药维持治疗，直至进展或出现毒性反应。主要终点是PFS。根据预定的设定，分析OS和更新的PFS。
结果：87例患者随机分配（N=44，P=43）。N治疗相对P治疗有OS获益（HR=0.77;95％CI0.46-1.29;P=0.;OS事件数为62[71％]）。上皮样患者获益更多（HR=0.70;95％CI0.40-1.21;p=0.），中位OS延长5.4个月（N组，mOS[95％CI]：20.6[16.2-28.8]vsP组，mOS[95％CI]：15.2[12.2-23.6]）。更新的PFS结果为HR=0.54;95％CI0.33-0.87;p=0.；结果也显示上皮样患者的获益更多（HR=0.49;95％CI0.30-0.82;p=0.），mPFS延长为4.0个月（N组，mPFS[95％CI]：9.7[7.2-12.4]；P组，mPFS[95％CI]：5.7[5.5-7.0]）。N治疗组还观察到患者最大肺活量，客观反应率和反应持续时间的改善。药物相关的不良事件（AE）发生率，N组和P组分别为97.7％和97.6％。观察到的≥3级的AEs包括中性粒细胞减少（27.3％vs4.9％），ALT升高（11.4％vs0），GGT升高（6.8％vs0），腹泻（6.8％vs0）。因不良事件导致治疗停止的患者，N组和P组分别有3例（6.8％）和7例（17.1％）。
结论：成熟的II期OS数据显示，标准一线治疗联合N可以显著改善OS。更新的PFS确认了进一步确认了研究的主要终点；AEs是可控的。在具有上皮样组织学的患者中观察到最大的临床获益。N上皮样进展期MPM获得20.6个月的中位生存，这在MPM试验中是前所未有的。III期试验正在积极招募患者。临床试验信息：NCT01907。（范承娟/信涛）
Abstract：二线或三线nivolumab（Nivo）对比nivo+ipilimumab（Ipi）治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）：IFCT-MAPS2随机II期研究的结果报道
研究结果将在2-6-5公布
Abstract：nivolumab用于早期、可切除的非小细胞肺癌的新辅助治疗
背景：抗PD-1治疗用于未经选择的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，约20%的患者可产生客观持久的疗效。然而,PD-1抑制剂用于可切除的非小细胞肺癌的疗效尚不清楚。这是第一项评估Nivo用于新辅助治疗的研究。该试验可以探索PD-1抑制剂的作用机制以及免疫相关的结果。
方法：IB–IIIA期的NSCLC患者在手术前4周，接受2个疗程的nivolumab治疗，3mg/kg。研究的主要终点为20例可手术切除NSCLC患者的安全性。采用客观病理反应标准来探索治疗疗效。同时在治疗前后肿瘤组织和外周血中，进行了关于肿瘤免疫微环境、肿瘤突变、预测的新抗原负荷和T细胞受体(TCR)克隆性变化等分析。
结果：22例患者接受治疗。Nivo的耐受性良好，无患者出现手术延迟。1例病人在手术前没有进展或中毒的情况下退出本研究。在21例拟进行手术切除的患者中，1例患者不可切除。9/21(43%,95%CI24-63%)有显著的病理缓解(切除标本中存活的肿瘤细胞比例小于10%)。术后中位随访9个月,18例(86%)患者仍然存活无复发。对治疗前的肿瘤组织进行外显子测序，提示肿瘤突变和预测的新抗原负荷均与病理缓解相关。治疗前后的组织标本免疫组化检测，在有反应的组织中出现大量PD-1+CD8+T细胞。TCR测序表明治疗后外围血中扩大的T细胞克隆与肿瘤组织中检测到的T细胞克隆是相匹配的。
结论：在可切除的非小细胞肺癌患者中应用nivo新辅助治疗并不会延迟手术。观察到的显著的病理缓解率非常鼓舞人心，可与新辅助铂类为基础的化疗疗效相当。基因分析的结果提示更高的基因突变和新抗原负荷预示着更高的病理缓解。免疫学分析提示，检测nivo治疗后外周血中瘤内的T细胞克隆，可能为进一步预测患者对抗PD-1治疗有无反应提供线索。（信涛/胡煜）
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参考文献