晚期非小细胞肺癌三代靶向药耐药后该如何治

肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）与非小细胞肺癌(NSCLC)，后者包括肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌等等。中国等亚裔人群中NSCLC、尤其是肺腺癌发生EGFR基因突变率较高，能吃相应靶向药的人也不少，这给这类晚期肺癌患者提供了一线生机，能显著提高治疗效果，延长生存时间。在临床中，一线治疗可以选择一代、二代或三代靶向药。以奥希替尼为代表的三代靶向药，具有低毒性、高入脑率、良好的治疗效果，目前已作为NSCLC合并EGFR19del或LR突变患者一线治疗或获得性TM耐药突变后二线治疗的首选，但治疗后或早或晚还是不可避免会出现耐药及病情进展。耐药后该怎么治疗，一般来说得明确其耐药机制后再做决定。三代EGFR靶向药的耐药机制迄今为止，已经确定了几种三代EGFR-TKIs的主要耐药机制，分别为EGFR依赖性耐药，如EGFR突变、扩增和缺失；EGFR非依赖性耐药，如MET扩增、HER2扩增、BRAF和KRAS突变等及表型或组织学转化。三代作为一线和二线治疗后的耐药机制有所区别：◎一线应用时，EGFR依赖性耐药包括CS的单突变等；EGFR非依赖途径较常见，包括MET扩增，还有其他基因的扩增、突变、融合等；组织学转化/表型改变包括SCLC转化，鳞癌转化等。◎二线应用时，EGFR依赖性耐药包括EGFR三次突变，如CS的共突变（与TM同时出现），又分为顺式（cis）和反式（trans）两种结构，比例高于一线应用；EGFR非依赖途径和表型转化的比例也不尽相同。此外部分患者可伴TM丢失。三代EGFR靶向药的耐药应对策略三代耐药目前临床上主要分为三种情况，其相应的策略如下：◎无症状，缓慢进展：继续三代TKI+严密观察。◎无症状，寡病灶：继续三代TKI+局部治疗，如骨转移及脑转移的放疗。脑转移者也可以奥希替尼剂量加倍，改为每天mg治疗；◎有症状，多病灶、快速进展：需尽快再次活检（包括组织活检或液体活检）明确耐药机制后改变治疗策略。如果是EGFRCS突变：CS的单突变可以用一代靶向药；反式突变可以三代联合一代靶向药；顺式突变可以布格替尼联合西妥单抗；还可以选用四代靶向药，如BLU-、BLU。如果有EGFR外的其他突变，如MET扩增/过表达、HER2、RET融合、BRAF突变/扩增等，可以双靶治疗(奥希替尼+赛沃替尼、吡咯替尼/T-DM1/波奇替尼、塞普替尼、维莫非尼或达拉非尼+曲美替尼)。如果存在多种耐药机制，可以选用抗体偶联药物或双特异性抗体联合三代靶向药治疗。如奥希替尼耐药后转化为SCLC,（发生率为5%-15%），标准的SCLC化疗对该类型患者有效，可使用SCLC治疗标准EP（依托泊苷+卡铂）化疗或联合免疫治疗。耐药机制不明者，含铂类的双药化疗联合或不联合奥希替尼治疗；还可以免疫+化疗+抗血管生成治疗；最后还可以考虑使用三线的安罗替尼来治疗。以上就是晚期非小细胞肺癌EGFR基因突变使用三代靶向药耐药后的治疗策略。但具体怎么去选，还需综合考虑患者的体能状态、合并症、药物副作用、价格及可及性、患者的经济条件等加以选择。

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