对于晚期非小细胞肺癌，EGFR敏感突变主要包括19号外显子缺失突变和21号外显子LR突变，首选针对EGFR的靶向治疗。代表性药物有一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；二代的达克替尼、阿法替尼；三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼。靶向药（TKI）的使用显著改善了这部分患者的生活质量和生存时间。但随着时间的延长，患者不可避免的会出现对TKI耐药的情况。那对于耐药后的疾病进展，应该如何处理呢？针对耐药后处理，主要根据疾病进展的模式和进展的速度来决定。
1.局部进展：可继续使用原来的靶向药，再联合使用局部的放疗、介入或者手术治疗。其中，如果是颅内病灶的局部进展，可将一、二代TKI更换为三代的TKI，因为三代的TKI对颅内病灶的控制更好。也可采用三代TKI加量的方式，比如伏美替尼mg、阿美替尼mg，奥希替尼mg等，但也需充分考虑加量后的安全性。
2.全面进展：（1）如果是缓慢进展，可继续使用原先的TKI，同时联合安罗替尼等抗血管生成的药物。（2）而对于比较显著的快速进展，应针对明显进展的病灶行二次组织活检或液体活检基因检测，耐药机制主要包括EGFR依赖性、非EGFR依赖性、组织学类型转化和其他未知耐药机制：①若是一、二代TKI使用后出现TM突变，换用三代TKI。②若是三代TKI使用后出现MET扩增、Her2扩增等改变，可使用三代TKI联合MET、Her2等相应靶点的抑制剂。若是三代TKI使用后出现TM/CS反式突变，可尝试三代TKI联合一代TKI；对于出现ＴM/ＣS顺式突变时，可尝试三代TKI联合化疗或EGFR单抗；对于仅出现ＣS突变的患者，可换用一代TKI。③小细胞肺癌转化，可采用针对小细胞肺癌的EP方案化疗，联合或不联合免疫治疗。④对于未知耐药机制的进展，采用化疗为主的治疗模式，可联合抗血管生成药物。⑤值得一提的是，免疫治疗对EGFR突变的患者疗效不佳，因此不推荐一线使用。而对于耐药后能否使用免疫治疗，目前仍有争议。一线EGFRTKI进展后采用免疫联合化疗的模式，比如Keynote研究和Checkmate研究均是失败的结果，提示后线在化疗的基础上联合免疫治疗并不能提高疗效。而一线EGFRTKI进展后采用免疫联合化疗及抗血管生成的四药联合模式，不同的研究有不同的结论，Impower研究中，PFS是阳性结果，而OS是阴性结果；Impower研究中，PFS是阴性结果；Orient31研究中，免疫联合化疗或者免疫联合化疗+抗血管生成治疗，相较于化疗，PFS均是阳性结果；ATTLAS研究是四药联合与单独化疗相比的临床研究，该研究的PFS是阳性的结果。综上可以看出，在后线的治疗中，化疗是基石作用，免疫治疗必须与抗血管生成治疗一起联合化疗方能起到较好的效果，但四药联合并不一定优于贝伐珠单抗联合化疗的三药模式。一般推荐在后线，且是PD-L1阳性的患者中使用。⑥其他，如四代TKI、针对Trop2及HER3等的ADC类药物，目前仍在研究中，有望为EGFRTKI耐药患者提供更多的选择。
