临床问题
早期非小细胞肺癌有效治疗后如何处理区域复发性淋巴结尚不明确且存在争议。
在这种情况下放射治疗单独应用还是与化疗联合应用？如果放化疗联合应用，如何安排治疗顺序才恰当？这些都不明了。
临床病例
患者为72岁男性，曾于年因pT1aN0M0Ⅰ期腺癌行右上肺叶切除术，目前右侧纵隔有一新出现的孤立的复发性病灶，建议予以放射治疗。
最初术后病理显示R4、R7，L4、L9和R11淋巴结阴性，右肺手术标本病理为黏液性支气管肺泡腺癌，具有腺泡成分，淋巴血管浸润，切缘阴性。未行辅助治疗。
年7月监测胸部CT，显示这段时间内纵隔淋巴结增大有发展，最大淋巴结位于右侧气管支气管角处，大小为2.1cm×2.6cm。
超声引导下右支气管旁淋巴结活检显示为腺癌。进行了PET检查以便重新分期，PET显示仅右支气管旁有一2.7cm×1.7cm大淋巴结，FDG摄取增高，最大标准摄取值（SUV）=3.7。
另外，右肺门淋巴结有FDG活跃，SUVmax=3.6。脑MRI阴性。
肺功能检测显示用力肺活量（FVC）3.46L或预计值73%，用力呼气量（FEV1）2.43L或预计值68%。患者全身状况良好，体格检查没有发现其他值得注意的地方。
治疗决策
■什么是区域复发性肺癌的优化管理？患者、肿瘤和治疗情况这些可变因素如何影响下一步治疗决策？
■治疗的预期目标是什么？
■手术、化疗和放疗在处理我们所述的这名患者中有什么作用？
■放射治疗的理论基础是什么？如果进行放疗，放疗体积怎样确定？放疗推荐的剂量/分割方案如何？
主要观点
RonaldC.McGarry
NSCLC的治疗常有争议，甚至在非常明显的早期病例中亦是如此。管理决策不仅取决于原发肿瘤，重要的管理决策往往要根据纵隔淋巴结累及情况而定。区域淋巴结的失败难以预测，这取决于患者，同时治疗决策的确定也比较困难。
术前纵隔分期的金标准是纵隔镜检查，然而PET和CT扫描后是否需要纵隔镜检查还在进行尝试。最近一项荟萃分析评估了纵隔淋巴结大小与恶性可能性的关系。PET扫描阴性、CT扫描上淋巴结在10~15mm的患者，N2的可能性仅5%。确实，肺部病变为T1期、患者身体状况良好、PET扫描阴性且CT扫描淋巴结小于10mm的肺癌患者，倾向外科手术，术前不进行有创淋巴结取样检查，因为PET扫描具有高阴性预测值。
肿瘤术后病理显示淋巴血管浸润，切缘阴性。对于淋巴血管浸润应引起人们重视，它是淋巴播散的危险因素。病理报告显示肺门（10水平）、4R和4L水平（右侧及左侧气管）以及9L水平（左侧肺韧带）三处淋巴结取样检查结果，这些部位均未见转移。
东部肿瘤协作组进行了前瞻性随机研究，通过分析纵隔淋巴结系统采样（SS）与纵隔淋巴结清扫术，比较了单独放疗与联合放化疗对患者的影响。系统采样定义为下述淋巴水平至少切除一个淋巴结：在右侧开胸术中4、7和10水平，左侧开胸术中5、6和7水平。显然纵隔淋巴结清扫术需要将这些水平的淋巴结完全切除。如果进行了合适的淋巴结区采样，纵隔淋巴结清扫术与纵隔淋巴结系统采样检查比较似乎无明显优势。
目前NCCN指南提出了N1、N2的分布图，建议标准淋巴结采样切除淋巴结最低数为N2位置3个或完全淋巴结切除。从病理报告来看，我们研究的这名患者仅接受了合适的淋巴结采样术，采样淋巴结大多数来自对侧。虽然对侧淋巴结转移并不罕见，这种情况下大多数淋巴结失败可能发生在同侧。这提示要取得更好的外科分期，7水平（隆突下）淋巴结也应包括在内。左侧肺癌较右侧肺癌具有更高的双侧纵隔淋巴结转移发生率。
肺的淋巴系统十分丰富，由胸膜和肺实质淋巴网络系统组成。胸膜淋巴管穿过壁层和脏层胸膜表面，向中间引流至肺门附近。肺门淋巴结引流至纵隔，但是纵隔引流路径依肿瘤起源的肺叶而变化。右上肺叶损伤通常引流至右侧气管旁和前纵隔淋巴结。右中叶和下叶肿瘤通常引流至隆突下淋巴结，然后至气管旁和前纵隔淋巴结。左上叶肿瘤引流至主动脉下和主动脉旁淋巴结，而左下叶肿瘤引流至隆突下和主动脉下淋巴结。跳跃式N2淋巴结转移是指没有出现肺门淋巴结，其发生率为15%~22%。外科医生有必要对危险区域淋巴进行精确分期。在PET扫描之前，20%的分期有潜在不正确的可能性，很显然这是不能接受的，因此强制要求进行纵隔探查。PET/CT在探查淋巴转移方面非常有用。在早期的一项研究中，美国肿瘤外科医生协会发现在进行肺癌分期过程中PET在探查淋巴结方面明显优于CT，使每5例患者中有1例免受不必要的开胸术。
NSCLC的组织病理学亚型关系到治疗决策的确定，因为特定治疗方案有不同的效能，尤其是腺癌。如果肿瘤具有甲状腺转录因子1（TTF-1）免疫反应性，可诊断其来源于肺。TTF-1通常与肺癌的诊断相关，尤其是腺癌。一项例细针穿刺活检标本的回顾性分析显示，TTF-1阳性与腺癌高度相关。在1/2印戒细胞腺癌（Ad-SRCC）中观察到TTF-1和p63弥漫性共表达，显示出有相当数量的肿瘤病例（在小样本研究中有40%的病例）隐藏有间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位。这在将来化疗效应的研究中具有重要意义，尤其是我们正在讨论的这个发生新转移灶或进一步将会有局部失败的病例。
鉴于上面提到的总体情况，接下来需要判断化疗和（或）放疗是否必须。Ⅰa期NSCLC患者肺叶切除术后的预期5年生存60%~70%。常规每4~6个月进行胸部CT扫描监测，因为发生第二肺癌的危险每年高达2%~3%。在最初诊断为肺癌后2年左右，监测CT上发现右侧气管支气管角处纵隔淋巴结增大。CT报告没有全面描述观察到的腺癌，仅仅是“最大”淋巴结位于右侧气管支气管角（4R水平），这对放射科医生非常重要，可明确其他水平的淋巴结亦有增大。PET/CT可显示右侧气管旁和肺门区恶性病变范围的摄取情况（经常截取SUV3.0~4.0的范围），右下肺还有几个新的FDG不增高的磨玻璃样病变（GGO），同样注意到左肺有几个FDG不增高的结节，推测这些是新发的。这些发现的重要意义尚不能确定。
患者进行了支气管内超声（EBUS）检查，同时对右侧气管旁肿大的淋巴结进行了活检，病理证实是腺癌。有趣的是，最初肺叶切除时对这个区域进行了取样检查。最初切除的肿瘤病理记录是肿瘤有支气管肺泡癌（BAC）的成分。通常认为是腺癌的一个病理亚型，特征是具有沿气道播散的能力。在肺部CT影像上，支气管肺泡癌BAC可表现为磨玻璃样，通常FDG不增高。GGO的鉴别诊断包括炎症过程、磨玻璃样变化，常常具有不确定性，因此需要连续影像随访。无论如何，根据临床疑似点可通过切除活检（楔形切除）作出诊断。
在分析失败类型中，Kelsey等回顾了61例患者，他们在杜克大学进行了NSCLC手术切除。纵隔失败部位具有相当的可预测性，对于右上肺叶病灶切除的患者，最常见的淋巴结复发部位是4R水平淋巴结，这相当于气管支气管角水平，与我们报道的这个病例的部位一致。右上肺叶病变其他最常见的预期复发部位是支气管残端和7水平淋巴结（隆突下）。其他不常见的孤立复发性病灶在整个纵隔内均可见。复发的中位间隔时间为12个月。
治疗推荐
总之，这名72岁的男性NSCLC患者肺叶切除及纵隔淋巴结解剖术后2年，活检病理证实纵隔淋巴结复发。肺储备功能良好，FEV-1为预计值68%，几乎没有相关的并发疾病。在我看来，他经过明确定性治疗后有治愈的潜在可能。根据NCCN指南，局部区域复发患者，如身体状况良好，可选择化疗联合放疗。有许多化疗方案可用于晚期或转移性病变，然而更新的方案/与铂类联合的方案总有效率（25%~35%）、疾病进展时间（4~6个月）、中位生存（8~10个月）、1年生存率（30%~40%）及2年生存率（身体状况良好的患者为10%~15%）似乎到达了平台期。对于这个局限的纵隔淋巴结复发病例，化疗效果比较乐观，我期待其生存与ⅢaNSCLC更接近，能在20个月左右。
总的来说，患者似乎能够耐受放化疗联合治疗。顺铂可以与其他一些药物联合应用，最常用药物有依托泊苷或吉西他滨，具有较好的效果。基于患者从未接受过化疗和身体状况相对健康，最常用的化疗和标准的治疗是顺铂联合依托泊苷加上剂量为60Gy的纵隔放疗。至于剂量限制器官如脊髓，常规予以剂量限制。化疗应给予4~6个周期。如果进行了EML4-ALK检测，且存在EGFR突变，还可以考虑加用靶向药物进行维持治疗。
放疗重点在纵隔和右肺门，尽管许多患者的控制失败发生在支气管残端和隆突区，但该患者主要是出现了淋巴结。放疗照射野的大小是一个悬而未决的问题。目前大多数放射肿瘤医生将治疗肿瘤密集区，并把高危险区域包括在临床靶体积内。在此情况下，也就是说Ⅰ期原发性肺癌切除术后淋巴结失败，没有明确的放疗范围。尽管如此，有几项研究显示，选择性淋巴结照射与仅给予累及野照射相比，治疗效果无明显提高。通常治疗纵隔病变，最先采用前后平行对穿野照射大约40Gy，然后避开脊髓照射至规定剂量。也可采用调强放疗，但肿瘤放疗医生应限制肺剂量，尤其是较低等剂量线包含的肺体积，因为调强放疗会照射更多的肺体积。
放疗处方剂量的选择应和任何Ⅲ期NSCLC选择联合放化疗一样，NCCN指南建议放疗剂量在60~70Gy。没有随机性研究显示剂量高于60Gy可明显提高生存。人们必须记住，同期放化疗的部分原理是假定顺铂这类化疗药物可提高放射敏感性。另外，纵隔放疗剂量可因食管和脊髓剂量的限定而被限制，限定被照射肺的V20，将V20降到尽可能低的水平，放射性肺炎可明显降低。本例患者的预期毒副作用很可能包括食管炎、照射野内的皮肤红斑、疲劳及其他一些罕见的毒性危险。
总之，患者身体状况良好、有孤立的淋巴结复发、接受同期放化疗疗效乐观，治疗方案的选择和其他肺癌“治愈性”治疗类似。也就是说，常规给予分割放疗至60Gy，使用目前最佳的计划设计技术，同时予以以顺铂为基础的系统治疗。尽管如此，该患者仍然有远处转移的高度危险，很明确将来肺癌努力的一个目标仍然是提高系统治疗疗效。
学术评论
GregoryVidetic
McGarry医生对这例先前手术治疗病理证实为Ⅰ期NSCLC而目前显示有纵隔复发的患者进行了恰当评估并提出处理意见，提供了一个全面周全的概述。尽管没有高级别的循证医学标准，但我同意他处理这个病例的方法，我赞同他处理患者时将重点放在放疗参数上。为响应他的讨论，我作一简要评论，以进一步强调复发性肺癌所包含的复杂性。
早期肺癌切除术后预防复发
早期NSCLC患者，即使当初进行了完整切除和适当治疗，仍存在很大的复发危险，依据是Ⅰ期患者5年生存率在50%~70%。这一观察结果促使人们不断努力寻找有效的辅助治疗以减少复发危险，提高生存，或至少提高生活质量。
辅助放疗
早期患者标准手术切除后，辅助放疗的作用目前尚未确定。年，有关术后放疗的研究，一项涉及9个Ⅰ~Ⅲ期NSCLC辅助放疗的随机研究的大型荟萃分析显示，使用辅助放疗2年局部复发降低24%，但死亡率提高7%。对死亡率进行分层分析，显示死亡率提高仅限于Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC。然而，与此相反，最近一项单中心随机研究明确阐述了Ⅰ期NSCLC切除术后辅助放疗的作用，发现支气管残端和肺门接受辅助放疗的患者，局部复发率由23%降至2%，而且没有相关的生存损害。但是这项研究还没有被重复。
辅助化疗
总之，没有前瞻性随机研究资料支持Ⅰ期NSCLC患者手术治疗后常规使用以顺铂为基础的辅助化疗。目前有关Ⅰ~Ⅲ期NSCLC术后以顺铂为基础的辅助化疗对照术后观察的随机试验，没有一个试验发现化疗可提高Ⅰ期NSCLC生存率。最近有关辅助化疗的荟萃分析也显示Ⅰ期患者术后追加化疗无生存获益。癌症和白血病B组有关ⅠB期NSCLC术后4周期卡铂联合紫杉醇的辅助化疗对照术后观察的随机研究，结果同样提示增加化疗并无益处。然而，偶然进行的分层分析提示肿瘤大小≥4cm的患者给予卡铂联合紫杉醇的辅助化疗能得到一定的生存获益。在日本，术后辅助化疗日本肺癌研究小组研究提示ⅠB期术后增加优福定（UFT）辅助化疗有生存获益，而对于肿瘤2cm的ⅠA期患者可能也有生存获益。值得注意的是，日本之外的国家无法获得UFT这种药物。
复发检测
已发表的文献综述显示在如何确定治疗失败方面有很多可变性。首先，在许多前瞻性研究中，局部失败率常被低估，报道的局部失败率有实质性差异，例如报道的Ⅰ期局部失败率范围为6%~45%；其次，局部失败的定义标准在已发表的论文中变化差异大。例如，在长春瑞滨辅助治疗国际试验协会前瞻性随机研究中，对ⅠB~ⅢA期NSCLC患者进行了术后化疗与术后观察的对照研究，接受化疗的随机化疗组局部复发率大约是12%。然而，这项研究中仅仅把同侧纵隔复发记为局部失败，也就是说对侧纵隔复发并没有被认作是局部复发。一些作者认为最合适的局部（即局部/区域）失败定义为同侧肺门、手术切缘和纵隔的复发。在这一方面，“局部”和“局部区域”两者的差异是不一致的，这排除了许多研究中很少把淋巴结（区域）失败单独列项分析的情况；第三，在肺癌的研究中局部复发常常报道不一致。许多研究中仅仅报道第一次失败的部位，而肺癌以远处转移为主，在疾病复发的时候往往没有同时全面而彻底地评估其他部位的失败。显而易见，有些研究在缺乏远处失败的证据时仅仅报道局部失败。
局部复发的处理
如何有效地处理早期NSCLC术后局部（局部区域）复发将从患者和疾病相关因素两方面叙述，选择一种患者能从这个积极（有效的）方法中获益的治疗方法，就像采用手术处理原发肿瘤一样。治疗结果是最初影响治疗方法选择的因素。这里有关于复发肿瘤进行再手术、单纯化疗、单纯放疗及联合治疗的报道，因为这种复发病例没有标准的治疗方法。出于治愈的目的，1%~2%的肺癌胸廓内复发病例进行了再手术。然而这种治疗方法的效果通常一般，2年生存率大约为20%。一系列文献记录了单纯挽救性放疗治疗复发性肺癌的疗效，中位生存期为11~19个月。尽管进行了局部挽救性治疗，大约一半复发患者将会出现远处失败，这促使医生给复发患者增加系统治疗。正如McGarry医生已经补骨脂注射液零售价格元北京治疗白癜风哪家医院不错
