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医麦客：Keytruda让小细胞肺癌患者看到希望
年8月30日/医麦客eMedClub/--近日，Dana-Farber癌症研究所PatrickA.Ott教授等人在《JournalofClinicalOncology》上发文，他们发现检查点抑制剂Keytruda(pembrolizumab)在接受过既往治疗的、广泛期、PD-L1阳性的小细胞肺癌患者中表现出了有希望的抗肿瘤活性。
PatrickA.Ott(图片来源Dana-Farber)
众所周知，肺癌的发病率及死亡率一直居高不下，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的75%，小细胞肺癌(SCLC)约占20%。其中PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)已经在NSCLC领域取得了相当喜人的结果，但针对SCLC的有效治疗却一直未有重大突破。
目前，针对LD-SCLC(有限疾病的小细胞肺癌)和ED-SCLC(广泛期小细胞肺癌)的一线标准治疗方案为依托泊苷+铂，唯一被美国与欧洲批准用于SCLC二线治疗的药物是拓扑替康，但由于ORR比较低(7-24%)，毒性较大，所以也并未获得广泛使用，而化疗也仅能延长中位生存期约2个月。
PD-1/PD-1抑制剂(图片来源cancer.gov)
值得注意的是，尽管SCLC对一线化疗敏感，但约80%的LD-SCLC及近全部ED-SCLC在接受标准化疗后，最终都会出现复发或疾病进展的情况，预后极差。但近期的一项研究似乎为这类患者带来了希望。
Keytruda单药治疗SCLC
该项名为KEYNOTE-的多队列、开放标签的Ib期临床试验(NCT)，已经在多个肿瘤类型中显示出了抗肿瘤活性和安全性，其中SCLC队列入组了24名经过多次治疗后病情进展的患者。
入组患者(图片来源ascopubs)
试验设计：PD-L1表达≥1％的患者接受Keytruda(pembrolizumab)治疗24个月或直到出现疾病进展、不可耐受的毒性反应停止用药(剂量：10mg/kg，2周一次)，前6个月每8周评估1次缓解率，之后是每12周评估1次。主要研究终点包括安全性、耐受性以及ORR，次要终点包括PFS、OS和DOR。
研究人员指出，因为KEYNOTE-研究的早期证据表明肿瘤PD-L1的表达是PD-1抑制剂抗肿瘤活性的有效预测标志物，所以PD-L1表达是当前临床试验中包含的先决条件。
该项临床试验中，在接受Keytruda(pembrolizumab)治疗之前，87.5％的患者接受过两次或更多次的其他疗法，37.5％为三次甚至更多次。其中所有患者均接受了铂类+依托泊苷的一线治疗，11例(n=11/24，45.8％)接受过拓扑替康的二线治疗。
试验结果(图片来源ascopubs)
试验结果：在接受Keytruda(pembrolizumab)单药治疗后，其中1例患者完全缓解，7例患者部分缓解，ORR达33%(n=8/24)。经过9.8个月的中位随访，整个入组的患者均出现了不良反应，其中2例患者出现了3级及以上的不良反应。
基于此项试验结果，研究人员表示：Keytruda(pembrolizumab)针对PD-L1阳性广泛期的SCLC患者，具有良好的安全性以及持久的抗肿瘤活性。
除此之外，为了更好地界定生物标志物用于鉴定哪些患者更可能对Keytruda(pembrolizumab)单药治疗产生应答反应，研究人员表示已经开展了多项研究。此外，单药疗法也正在进行一线治疗的相关临床试验，或是与化疗、放疗以及其他免疫调节剂联合用药以期改善治疗效果。
在《JournalofClinicalOncology》发表的这篇论文中，Ott教授的研究小组写道：“相比较于非小细胞肺癌(NSCLC)患者，我们的试验数据表明SCLC的患者中，PD-L1表达的发生率较低(31.7%)，这与之前在对SCLC样本中评估的PD-L1表达的报告一致。”
另外，由于肿瘤的PD-L1表达具有异质性，PD-L1上调部分源于分泌干扰素γ的T细胞，而NSCLC中的T细胞较SCLC增多，因此，这可能是NSCLC和SCLC肿瘤之间PD-L1表达的差异原因。
费城FoxChase癌症中心的HosseinBorghaei博士没有参与此项试验，不过他表示，首先表达PD-L1的SCLC患者仅占30％，能够获益的患者有限。其次几乎所有的PD-1/PD-L1抑制剂必须在III期临床试验结果出来之后才能下结论之前，诸如Keytruda(pembrolizumab)是否优于标准化疗等问题。
PFS/OS(图片来源ascopubs)
但不可否认的是，这至少是一些SCLC患者的希望。对此，Borghaei指出，针对SCLC开发新的更有效的药物和(或)方案的具体研究可能会改变这种情况，同时Borghaei认为现在比以往任何时候都更接近于这种疾病的突破。
而不考虑PD-L1状态的临床试验也在进行中，名为KEYNOTE-(NCT)，从而进一步明确PD-L1是否具有筛选作用。另外，除了PD-L1表达，其它生物学标志的作用，包括基因表达和突变负荷等，也将在KEYNOTE-研究中进行评估。
同时，除了Keytruda(pembrolizumab)之外，其他检查点抑制剂也在SCLC领域展开了相关的临床试验。
Opdivo联合Yervoy治疗SCLC
年6月，《LancetOncology》杂志上发表了一项名为CheckMate-的I/II期开放标签的临床研究结果，该试验旨在评估PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)单药以及联合CTLA-4抑制剂Yervoy(Ipilimumab)治疗SCLC患者的安全性和有效性。(NCT)
入组患者(图片来源LancetOncology)
主要终点为客观缓解率(ORR)，次要终点包括安全性、总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DoR)，探索性终点包括生物标志物分析。另外，值得注意的是，该研究中同时纳入了PD-L1阳性以及阴性的患者。
试验设计：入组患者为既往接受一次或多次治疗后病情进展的患者，其中单药组98例，联合用药组61例。
Opdivo(nivolumab)单药组：3mg/kg，每2周一次
Opdivo(1mg/kg)+Yervoy(3mg/kg)联合用药：每3周一次，治疗4个周期，随后继续进行Opdivo(3mg/kg，每2周一次)治疗，直至病情进展或不可接受的毒性作用。
试验结果：在经过了单药组中位随访15.7个月、联合治疗组中位随访21个月之后，结果显示，Opdivo+Yervoy联合治疗组的客观缓解率ORR为25%，Opdivo单药组为11%。
试验结果(图片来源ascopubs)
其中Opdivo+Yervoy联合治疗组中，有3例实现完全缓解，21例部分缓解，预计的2年生存率为30%；Opdivo单药组中，有11例实现部分缓解，预计的2年生存率为17%。联合治疗组中位缓解持续时间为11.7个月(95%CI:4.0，NR)，单药治疗组尚未达到(NR)。
OS/PFS(图片来源LancetOncology)
相比较Keytruda单药治疗的ORR=33.3%，Opdivo单药治疗的11%以及Opdivo+Yervoy联合的25%要低一些。但由于CheckMate试验中入组的包括PD-L1阴性的患者，所以不能直接比较。
但总而言之，免疫治疗为SCLC患者带来了希望，我们期待着PD-1抑制剂单药疗法以及联合用药的顺利进展。除此之外，对于疗效评价标准的选择、治疗方案如何优化、免疫相关不良事件的管理、耐药的模式、耐药后的策略以及不同选择的联合用药等问题，更需要研究人员进行深入探索。
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