免疫检查点抑制剂（ICI）已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准疗法，而其疗效一般被认为与PD-L1表达水平密切相关，例如用肿瘤比例评分（TPS）衡量PD-L1表达时，TPS越高可能疗效就越好。
研究表明，对于PD-L1高表达（TPS≥50%）的晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗的疗效优于标准化疗[1]；而在TPS为1%-49%的患者中，两者的疗效相似[2]，对于这部分患者，有没有一种新的生物标志物来预测ICI的疗效呢？
科学界把目光投向了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。TIL是指肿瘤组织中的异质性淋巴细胞，能够特异性杀伤自身肿瘤细胞，是抗肿瘤免疫应答的主力[3]，也有望作为评价免疫治疗效果的生物标志物。
科学家基于TIL的状态将肿瘤分为三种免疫表型：炎症型（TIL在肿瘤内）、免疫排除型（TIL在肿瘤外）和免疫沙漠型（缺乏TIL）。然而，采用传统病理学的全片数字化图像（WSI）对淋巴细胞进行观察和分析，耗时长且具有主观性，限制了TIL在临床中的应用。
为此，来自韩国成均馆大学医学院的Se-HoonLee教授领衔的团队开发了一种AI驱动的TIL的WSI分析仪（LunitSCOPEIO），可以定义以上三种免疫表型，这项研究成果近日发表在《临床肿瘤学杂志》（）上[4]。AI定义的肿瘤免疫表型，与NSCLC患者的预后和对ICI的治疗反应相关，其中炎症型患者对ICI治疗的反应最好，生存期更长。
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研究人员纳入了包括NSCLC在内的25种肿瘤、名患者，使用AI分析仪LunitSCOPEIO对患者的组织切片和TIL的WSI进行分析。WSI被划分为1m㎡大小的网格，根据各组分的比例计算网格的炎症评分、免疫排除评分和免疫沙漠评分，将肿瘤分为三种免疫表型：炎症评分＞33.3%为炎症型，免疫排除评分＞33.3%且炎症评分33.3%为免疫排除型，其余为免疫沙漠型。
首先，在内部验证队列中，LunitSCOPEIO区分肿瘤上皮、肿瘤基质和检测TIL的曲线下面积（AUC）分别为0.、0.和0.，外部验证队列中的三个AUC分别为0.、0.和0.。
LunitSCOPEIO对肿瘤上皮和肿瘤基质的分割能力和对TIL的检测能力
左：内部验证队列；右：外部验证队列
接下来，研究人员对不同免疫表型的基因表达和免疫微环境进行分析，他们发现，与免疫排除/免疫沙漠型肿瘤相比，炎症型肿瘤的局部免疫细胞溶解活性更高，具体表现为GZMA和PRF1基因的表达增加，INF-γ和IL6-STAT3增多，一些免疫细胞如CD8+T细胞、记忆T细胞、记忆B细胞和M1巨噬细胞，以及表达CD3或CD8的细胞增加。
不同免疫表型的免疫微环境
然后，研究人员回顾性分析了SMC和SNUBH队列中名接受ICI单药治疗的晚期NSCLC患者，以评估免疫表型与ICI疗效的关系。
SMC队列中炎症型、免疫排除型和免疫沙漠型患者分别有42.1%、37.8%和20.1%，SNUBH队列中分别有46.6%、36.1%和17.4%。在两个队列中，免疫排除型和免疫沙漠型患者对ICI的总体反应率分别为11.5%和11.2%，炎症型患者明显升高，达26.8%（优势比=2.84，P0.）。
炎症型、免疫排除型和免疫沙漠型患者的中位无进展生存期（PFS）分别为4.1、2.2和2.4个月（免疫排除型vs炎症型：HR=1.52，P0.；免疫沙漠型vs炎症型：HR=1.58，P0.），中位总生存期（OS）分别为24.8、14.0和10.6个月（免疫排除型vs炎症型：HR=1.38，P0.05；免疫沙漠型vs炎症型：HR=1.67，P0.05）。由此可见，炎症型肿瘤患者的预后更好。
不同免疫表型患者接受ICI治疗的预后
左：PFS；右：OS
那么，肿瘤的免疫表型只与ICI治疗的疗效相关吗？带着这一问题，研究人员又分析了免疫表型与患者对化疗的反应和预后的关系。
在只接受一线含铂药物化疗的名NSCLC患者中，不同免疫表型患者的PFS和治疗缓解率没有显著差异，炎症型、免疫排除型和免疫沙漠型三组的中位OS分别为36.2、22.9和20.9个月（炎症性与免疫排除性无显著差异，但显著优于免疫沙漠型），这提示免疫表型是NSCLC患者对ICI治疗反应的特异性生物标志物。
不同免疫表型患者接受一线含铂药物化疗的预后
左：PFS；右：OS
接受一线ICI治疗的43例炎症型患者，中位PFS比非炎症型患者显著延长（15.6个月vs.4.8个月，HR=0.42），中位OS也有延长的趋势（38.0个月vs.11.9个月，HR=0.53,95%CI:0.22-1.28,P=0.）。
最后，研究人员探索了免疫表型和PD-L1表达水平之间的关系。结果表明，炎症型在TPS1%、1%-49%和≥50%三组的占比逐渐升高，分别为31.7%、42.5%和56.8%。相比之下，免疫沙漠型在三组的占比逐渐下降，分别为25.0%、17.9%和15.0%。由此可见，PD-L1表达水平与炎症型表型密切相关。
在炎症型患者中，TPS1%、1%-49%和≥50%患者的肿瘤反应率（TRR）分别为3.0%、22.8%和36.8%，而在非炎症型患者中，三组的TRR分别为5.6%、3.9%和20.2%。
对于TPS1%-49%和≥50%亚组，炎症型患者的中位PFS都高于非炎症型患者：在TPS1%-49%亚组，炎症型和非炎症型患者的中位PFS分别为4.0个月和2.1个月（HR=0.54，95%CI:0.37-0.79，P=0.），在TPS≥50%亚组，炎症型和非炎症型患者的中位PFS分别为6.2个月和3.2个月（HR=0.63，95%CI:0.46-0.87，P=0.），但炎症型与非炎症型患者的OS没有显著差异。
在TPS1%-49%患者中，利用免疫表型预测患者对ICI治疗反应的AUC为0.，高于PD-L1表达水平的AUC（0.，P0.05）。这提示免疫表型可以作为晚期NSCLC患者对ICI治疗反应的生物标志物，尤其是TPS1%-49%的患者。
左：不同PD-L1表达水平与不同免疫表型预后的关系；右：免疫表型预测肿瘤对ICI反应和PD-L1表达水平
总的来说，AI驱动的TIL分析仪LunitSCOPEIO能够将肿瘤分为三种免疫表型，并预测晚期NSCLC患者对ICI治疗的反应和预后。炎症型患者对ICI治疗的反应性更好，生存期更长。
除了PD-L1表达水平以外，肿瘤的免疫表型有望成为晚期NSCLC患者对ICI治疗反应的补充生物标志物，尤其是TPS为1%-49%的患者。LunitSCOPEIO可能为临床治疗的选择提供思路，但是LunitSCOPEIO能否在临床上应用，还需要更多的研究来验证它的有效性和实用性。
参考文献：
[1]Reck,M.,D.Rodríguez-Abreu,A.G.Robinson,etal.,PembrolizumabversusChemotherapyforPD-L1-PositiveNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.,(19):-.
[2]Mok,T.S.K.,Y.L.Wu,I.Kudaba,etal.,Pembrolizumabversuschemotherapyforpreviouslyuntreated,PD-L1-expressing,locallyadvancedormetastaticnon-small-celllungcancer(KEYNOTE-):arandomised,open-label,controlled,phase3trial.Lancet.,():-.
[3]Paijens,S.T.,A.Vledder,M.deBruyn,etal.,Tumor-infiltratinglymphocytesintheimmunotherapyera.CellMolImmunol.,18(4):-.
[4]Park,S.,C.Y.Ock,H.Kim,etal.,ArtificialIntelligence-PoweredSpatialAnalysisofTumor-InfiltratingLymphocytesasComplementaryBiomarkerforImmuneCheckpointInhibitioninNon-Small-CellLungCancer.JClinOncol.:JCO.
来源：奇点肿瘤探秘
