克唑替尼（商品名赛可瑞）是由美国辉瑞制药研发的一种小分子靶向治疗药物，主要用于治疗携带间变性淋巴瘤激酶（ALK）或ROS1融合基因的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。克唑替尼是全球首款ALK激酶抑制剂，也是目前唯一获批的ALK和ROS1两个靶点适应症的靶向药物。克唑替尼的研发和上市被誉为肺癌靶向治疗领域的“传奇药物”，其从发现到批准上市的时间仅为4年，创造了肺癌新药开发的历史纪录。克唑替尼的作用机制克唑替尼是一种可逆的、选择性的、ATP竞争性的ALK和ROS1激酶抑制剂，能够有效地抑制这两种激酶在肿瘤细胞中的活化和信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。克唑替尼还能够抑制其他与肿瘤相关的激酶，如Met、Ron、LTK等。ALK是一种受体酪氨酸激酶，正常情况下主要在神经系统中表达，参与神经发育和功能调节。然而，在部分NSCLC患者中，由于染色体易位导致ALK基因与其他基因（如EML4）发生融合，产生了具有持续活化能力的EML4-ALK融合蛋白，这种蛋白能够促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和抗凋亡。ALK融合基因在NSCLC患者中的发生率约为3%-7%，多见于年轻、无吸烟史、腺癌类型的患者。ROS1是一种类似于ALK的受体酪氨酸激酶，也可以通过染色体易位与其他基因（如CD74）形成融合基因，导致ROS1持续活化并促进肿瘤细胞生长。ROS1融合基因在NSCLC患者中的发生率约为1%-2%，多见于年轻、无吸烟史、腺癌类型的患者。克唑替尼的临床试验克唑替尼作为ALK阳性NSCLC一线用药的临床试验主要有以下几项：Profile：这是一项随机、多中心、开放标签、活性对照的III期试验，比较了克唑替尼与铂类联合培美曲塞化疗在未接受过系统治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，显著长于化疗组的7.0个月（风险比0.45，95%置信区间0.35-0.60，P0.）。克唑替尼组的客观缓解率（ORR）为74%，也显著高于化疗组的45%（P0.）。克唑替尼组的不良反应主要为视觉障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和转氨酶升高，而化疗组的不良反应主要为恶心、呕吐、脱发、便秘、贫血和中性粒细胞减少。Profile：这是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期试验，比较了克唑替尼与铂类联合培美曲塞化疗在未接受过系统治疗的中国ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，克唑替尼组的中位PFS为11.1个月，显著长于化疗组的5.5个月（风险比0.28，95%置信区间0.17-0.47，P0.0）。克唑替尼组的ORR为71%，也显著高于化疗组的29%（P0.0）。克唑替尼组和化疗组的不良反应与Profile试验相似。Profile：这是一项随机、多中心、开放标签、活性对照的III期试验，比较了克唑替尼与多西他赛或培美曲塞在接受过一线铂类化疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，克唑替尼组的中位PFS为7.7个月，显著长于化疗组的3.0个月（风险比0.49，95%置信区间0.37-0.64，P0.）。克唑替尼组的ORR为65%，也显著高于化疗组的20%（P0.）。克唑替尼组和化疗组的不良反应与Profile试验相似。
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