铭医严选团队编辑
耶鲁大学癌症中心（YaleCancerCenter）研究团队在《自然-医学》发表观点文章，文章中，作者表明虽然非小细胞肺癌的分子靶向疗法和免疫疗法改善了目前治疗的结果。然而，大多数晚期非小细胞肺癌病例会对当前治疗产生耐药性并最终进展。
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针对于这样的问题，作者强调了新辅助和联合治疗在潜在治愈早期疾病方面的未来作用的重要性。有关非小细胞肺癌的临床研究人员指出，对非小细胞肺癌长期结果的最大影响可能是使用合理的联合疗法来应对早期疾病。
但是，成功开发联合疗法的主要挑战是应用更强大的预测生物标志物为每位患者制定明确的策略，这样才可以基于个性化联合免疫疗法的方案进一步改善治疗结果。
靶向新辅助治疗
非小细胞肺癌
一项多中心以厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂（GC）作为新辅助/辅助治疗，用于EGFR外显子19或21突变的IIIA-N2期非小细胞肺癌患者d12期随机对照试验——CTONG数据表明，吉非替尼（gefitinib）辅助治疗IIIA期可切除NSCLC患者的中位总生存期达到59.4个月。
EMERGING-CTONG显示，与标准双联化疗相比，新辅助/辅助厄洛替尼（erlotinib）治疗显著延长了EGFR突变可切除IIIA（N2）期NSCLC患者的无进展生存期（21.5个月vs11.4个月，进展或死亡风险降低61%）。中位随访62.5个月后厄洛替尼组的中位总生存期为42.2个月，GC组为36.9个月。厄洛替尼组的3年和5年总生存率分别为58.6%和40.8%，GC组分别为55.9%和27.6%。接受新辅助/辅助厄洛替尼后续治疗的患者，中位总生存期为45.8个月，接受其他治疗的患者，中位总生存期为34.6个月；无后续治疗的患者，中位总生存期为24.6个月。
免疫新辅助治疗
非小细胞肺癌
在耶鲁癌症中心的几位学者眼中，过去十年来早期NSCLC管理的最重要进展，当属免疫检查点抑制剂的应用。不同于辅助治疗时肿瘤组织已经被切除或放疗消除，免疫检查点抑制剂用于新辅助治疗的潜在优势是，可以使T细胞和B细胞获得完整的肿瘤抗原库。
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年4月10日，公布的CheckMate-临床研究数据显示，与单用化疗相比，Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的纳武利尤单抗联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。术前接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者有24%达到了完全缓解，而在单用化疗的患者中这个比例仅为2.2%。此外，纳武利尤单抗联合化疗耐受性良好，无论患者PD-L1表达水平、肿瘤学类型或疾病分期如何，完全缓解率均有改善。
CheckMate-是首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究。这也就意味着，纳武利尤单抗联合化疗作为可切除非小细胞肺癌的新辅助治疗，能够为患者带来更多潜在获益。
SAKK16/14研究探索了对IIIA（N2）期患者新辅助化疗后序贯免疫治疗的新辅助模式。该研究采用的新辅助治疗模式是多西他赛联合顺铂三周期，后序贯度伐利尤单抗两个周期，此后在完成手术之后进行一年的度伐利尤单抗的辅助治疗。有68名患者纳入研究，在化疗阶段的ORR为44.8%，在免疫新辅助阶段的客观缓解率为59.7%。最后中81%的患者进行了手术（未进行手术的最主要原因为疾病进展33.3%）。入组患者一年无疾病生存率73.3%。既往IIIA期患者一年无疾病生存率约50%左右，五年生存约40%左右，该研究一年无疾病生存率明显高于历史水平，因此该研究中的化疗序贯免疫治疗模式值得进一步扩大样本量证明其确切获益。
肺癌研究的下一个目标：治愈
非小细胞肺癌
文章指出，为了实现治愈的目标，肺癌研究领域接下来应进一步探索各种组合疗法。
1、针对TMB高或携带其他生物标志物的肿瘤，探索新辅助免疫疗法联合化疗与手术和/或放疗相结合
2、针对致癌基因驱动的肿瘤（携带EGFR、ALK和ROS-1突变且TMB相对较低），探索新辅助/辅助靶向治疗。
3、针对KRASG12C突变非小细胞肺癌，免疫检查点抑制剂和KRAS-G12C抑制剂的组合应用可能会在早期疾病中带来更好的结局，特别是我们已经观察到针对第一代突变选择性KRAS-G12C抑制剂的多种耐药机制正在出现。
如果仅通过手术治疗，超过50%的局限性非小细胞肺癌患者将会复发。增加化疗只对总生存期有所改善，而且有毒性。新辅助联合免疫治疗的研究结果令人鼓舞，因为这种双重治疗可以诱导更高的病理反应并触发免疫记忆，这可能会降低更多早期非小细胞肺癌患者的肿瘤复发风险。早期患者有潜力被治愈，研究人员应该尽最大努力，最大限度地降低复发风险，提高这些患者的治愈率。
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