作者：seacat
临床上一直存在靶向治疗期间穿插化疗的做法，旨在延缓靶向药耐药，那这种做法是否有效呢？一项日本的III期研究比较两组患者，标准组是靶向药一直用，试验组是先用两个月靶向药再穿插3周期化疗，之后再继续用靶向药，比较结果的确是延缓了耐药，试验组的无进展生存期更长，但两组患者的总生存期没有差异，穿插化疗好像有用，但又不完全有用，到底是怎么回事呢？
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AGAIN研究靶向治疗两个月，
穿插化疗三周期
AGAIN研究是在日本开展的III期临床研究，目的是评估一线EGFR靶向药治疗后穿插含铂双药化疗可否防止EGFR靶向药获得性耐药的发生并延长生存期。
研究入组患者分为：
标准组：例患者接受EGFR靶向药单药治疗，每日mg吉非替尼或每日80mg奥希替尼，治疗持续至疾病进展；
试验组：例患者从第1日至第56日每日接受吉非替尼或奥希替尼治疗，之后休息2周；然后在第71、92和日接受3个周期的顺铂和培美曲塞治疗，在第日恢复吉非替尼或奥希替尼治疗，治疗持续至疾病进展。
注意，这个试验组的治疗方案和临床上的穿插化疗还是有点差异，临床上通常会穿插化疗多次，而AGAIN研究只是穿插化疗一次三周期，而且是在靶向治疗的早期进行穿插化疗。
图片来源：摄图网
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穿插化疗三周期，延缓耐药半年，
但对总生存期无影响
AGAIN研究的结果在今年的ASCO大会上公布。研究结果显示总体患者中试验组的中位无进展生存期（PFS）更长，提示的确延缓了耐药。具体来说，试验组和标准组的中位PFS分别为18个月vs12个月（HR=0.；95%CI:0.-0.）。
无论是采用吉非替尼（试验组和标准组分别为14.4个月vs9.6个月；HR=0.；95%CI:0.-0.），还是奥希替尼（25.2个月vs20.4个月；HR=0.；95%CI:0.-1.），EGFR靶向药穿插化疗（试验组）相比单用EGFR靶向药（标准组）都有PFS延长，但奥希替尼组的PFS获益未有统计学显著性，就是说获益可能受随机因素影响，并不明确。
图一总体患者的PFS曲线，蓝色为标准组，红色为试验组
图二左为采用吉非替尼患者的PFS曲线，右为采用奥希替尼患者的PFS曲线，蓝色为标准组，红色为试验组
然而试验组和标准组的中位总生存期（OS）无差异（48个月vs48个月；HR=0.；95%CI:0.-1.）。对两个EGFR靶向药分别进行分析，无论采用吉非替尼（试验组和标准组分别为45.6个月vs43.2个月；HR=1.；95%CI:0.-1.），还是奥希替尼（两组均未达到[NE]；HR=0.；95%CI:0.-1.），均未观察到OS获益。就是说穿插化疗虽然延缓了靶向药耐药时间，但是患者总生存期没有延长。为什么会这样呢？
图三总体患者的OS曲线，蓝色为标准组，红色为试验组
图四左为采用吉非替尼患者的OS曲线，右为采用奥希替尼患者的OS曲线，蓝色为标准组，红色为试验组
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简单将后续治疗提前
延长不了总生存期
无论是穿插化疗研究还是靶向药全程联合化疗，都是将后续的含铂双药化疗提前采用，联合或穿插含铂双药化疗的PFS就约等于单药EGFR靶向药的PFS+含铂双药化疗的PFS，这PFS肯定是比单药EGFR靶向药要长，但是单药组患者耐药后依然可以采用含铂双药化疗，而联合或穿插组患者因为已经提前采用了含铂双药化疗，导致后续很可能因耐药或不耐受而无法再用含铂双药化疗，这一增一减互相抵消，结果联合或穿插组的OS和单药组的OS就么没有大的差异了。
图五，客观缓解率和后续治疗方案，蓝色为标准组，红色为试验组，可见试验组无论是后续第一个还是第二个治疗方案，含铂双药（Platinum-basedtherapy）化疗的采用率都低于标准组
那么AGAIN研究OS无法获益是否说明穿插化疗走不通呢？那又未必，穿插化疗的根本目的其实是希望将耐药的苗头掐掉，同时停靶向药使突变细胞能恢复对靶向药的敏感性。
AGAIN研究是所有患者不管有没有耐药苗头统一用靶向药59天后就上化疗，可能很多还没有耐药细胞明显出现的患者就白用了一次化疗机会，而AGAIN研究又只穿插了一次化疗，真等耐药细胞明显出现时又没有穿插化疗，只能等到耐药上二线治疗了。所以AIGAIN研究的治疗方案离我们理想中的穿插化疗还是有点远。
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ctDNA监测或有助穿插化疗
提高OS
AGAIN研究开展的时间比较早，当时ctDNA技术还没广泛应用，很难去观察是否有明显的耐药细胞出现，所以穿插化疗的时机是比较机械死板的。
现在完全可以通过ctDNA监测来决定化疗穿插时机，比如靶向治疗一段时间后ctDNA检测阳性的患者可以穿插化疗，化疗后ctDNA恢复阴性就可以停化疗了，等待ctDNA复阳再穿插化疗，这样间歇使用化疗一来降低毒性，二来也使肿瘤细胞维持对化疗的敏感性以期延长化疗的PFS，最终可以实现OS延长。当然上述的穿插方案仅为理论探讨，是否真的有效仍有待临床研究验证。
#肿瘤#参考文献
[1]Kanda，S，etal.AphaseIIIstudy
