卡博替尼在治疗克唑替尼耐药的ROS1融合

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在肺癌治疗的漫长道路上，患者和医生们一直在不断寻找新的治疗方法和药物，从而为患者带来更长久的生存时间和更高的生活质量。越来越多的基因改变会异常激活酪氨酸激酶，这些改变已被确定为非小细胞肺癌(NSCLC)的致癌驱动因素，有1%–5%的NSCLC患者会出现涉及ALK、ROS和RET酪氨酸激酶结构域的染色体重排。今天，我们就来谈谈一种在ROS1阳性肺癌治疗中取得突破的新药——卡博替尼。ROS1融合阳性肺癌首先，让我们了解一下ROS1阳性肺癌。ROS1阳性肺癌是一种较为罕见的肺癌类型，指的是非小细胞肺癌中ROS1基因发生融合变异的情况，这种变异会激活其下游通路的信号，造成细胞过度地生长及增殖，从而驱动肿瘤的发生。但其恶性程度高，病情进展迅速，给患者的生命健康带来极大威胁。传统的化疗和放疗对这类肺癌的治疗效果有限，因此，寻找有效的靶向治疗药物成为了研究的重点。克唑替尼可产生耐药性克唑替尼（Crizotinib）作为一种针对ROS1阳性肺癌的靶向治疗药物，曾经给患者带来了希望。然而，随着治疗的深入，部分患者出现了对克唑替尼的耐药性，一旦患者对克唑替尼产生耐药性，其治疗效果将显著下降，病情可能恶化。克唑替尼在治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）时，中位PFS为10.9个月。这意味着大约有一半的患者在服用克唑替尼后，能在10.9个月内维持病情稳定或有所改善，但随后可能出现耐药。耐药时间区间：根据不同研究，克唑替尼的耐药时间大致在连续使用12~18个月内。有些患者可能在1年内就出现耐药，而另一些患者可能在接近2年时才出现耐药。此时，需要进行进一步的测试并考虑更换目标药物。这时，卡博替尼的出现，为患者带来了新的治疗选择！卡博替尼简介卡博替尼（Cabozantinib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它能够同时作用于多个与肿瘤生长和扩散相关的激酶靶点，包括MET、VEGFR2、ROS1等。这种多靶点的特性使得卡博替尼ROS1阳性肺癌的治疗中表现出色。特别是对于克唑替尼耐药的患者，卡博替尼能够发挥出色的治疗效果。目前香港可以买到卡博替尼原研药，-元/盒，一般家庭根本承受不起。如果选择平替的仿制药，价格在-元左右：孟加拉碧康制药-Beacon-cabozantinib-Cabozanix孟加拉珠峰制药-Everest-cabozantinib-Caboxen孟加拉耀品国际-DIL-cabozantinib-Cabanib老挝磨丁元素制药-ElementoPharma-cabozantinib-Cabocare老挝国立二厂-Phokam2-Cabozantinib-Phocabo卡博替尼卡博替尼在克唑替尼耐药的ROS1阳性肺癌中的临床研究研究目的：ROS1重排导致组成性ROS1激活，具有强大的转化活性。在正在进行的1期试验中，ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼在携带ROS1融合的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表现出显著的初始反应；然而，由于ROS1中的获得性突变（例如GR），癌症最终会产生克唑替尼耐药性。因此，需要了解ROS1重排NSCLC中克唑替尼耐药机制并确定克服耐药性的治疗策略。实验设计：检查了CD74-ROS1转化的Ba/F3细胞对多种ALK抑制剂的敏感性。通过对Ba/F3细胞进行N-乙基-N-亚硝脲诱变，筛选出CD74-ROS1融合中ROS1抑制剂的获得性抗药性突变。为了克服抗药性突变，我们对临床上使用或目前正在临床试验中的小分子抑制剂和抗癌药物进行了高通量药物筛选。在CD74-ROS1突变的Ba/F3细胞和携带GR突变CD74-ROS1的克唑替尼耐药患者来源的癌细胞(MGH)中评估了所鉴定药物的效果。结果1.卡博替尼克服了克唑替尼耐药的CD74-ROS1突变为了检查卡博替尼对携带这些突变的细胞的影响，用卡博替尼处理携带各种CD74-ROS1突变的Ba/F3细胞（ENU恢复的Ba/F3克隆和CD74-ROS1突变体转化的Ba/F3细胞），并检查细胞生长和ROS1的磷酸化。结果表明，卡博替尼剂量依赖性地抑制了所有克唑替尼耐药突变株中的磷酸化ROS1，并抑制了所有携带克唑替尼耐药CD74-ROS1突变的Ba/F3细胞的生长。所有克唑替尼耐药突变体对卡博替尼的IC50值均小于25nM，尽管克唑替尼耐药突变体（GR和LR）Ba/F3细胞的IC50值比含有野生型CD74-ROS1的Ba/F3细胞高出约5至10倍。（见图1）图1：卡博替尼可克服CD74-ROS1突变引起的克唑替尼耐药性2.卡博替尼抑制GR突变的MGH细胞生长及CD74-ROS1磷酸化在专家们之前对ROS1重排NSCLC中克唑替尼临床耐药性的研究中，从克唑替尼耐药患者的胸腔积液中直接分离建立了携带CD74-ROS1GR突变的MGH细胞系。利用该细胞系，比较了卡博替尼和克唑替尼的活性，发现克唑替尼不能抑制携带GR突变的MGH细胞的生长，而卡博替尼则能有效抑制MGH细胞的生长（图2A)。此外，如Ba/F3细胞系模型所示，卡博替尼可有效抑制MGH细胞中的磷酸化ROS1和下游磷酸化Akt、磷酸化ERK和磷酸化核糖体S6蛋白（图2B)。这些结果表明，卡博替尼为治疗ROS1重排NSCLC提供了一种替代治疗策略，无论是克唑替尼初治患者还是由激酶结构域耐药突变引起的耐药病例。图2：卡博替尼抑制GR突变的MGH细胞生长及CD74-ROS1磷酸化讨论卡博替尼(XL-)是一种有效的ROS1抑制剂，可有效抑制WTCD74-ROS1激酶以及携带包括GR在内的耐药突变的激酶。此外，卡博替尼还能有效抑制携带GR突变CD74-ROS1的克唑替尼耐药患者来源的MGH细胞的生长。虽然克唑替尼目前是治疗携带ROS1易位的癌症的主要药物，但卡博替尼可能能够预防或克服对ROS1抑制剂的耐药性。全文总结当然，卡博替尼并非万能药，它也有其局限性和副作用。在使用卡博替尼治疗时，患者需要在医生的指导下进行，并根据自身的病情和身体状况制定合适的治疗方案。同时，患者也需要密切

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